Lezing door Dr Millan Patel (Medisch Geneticus PC Children’s Hospital Vancouver, Canada)

Conferentie Canadese CMTC-OVM organisatie, Cobourg Canada op 6 mei 2017

Patel geeft in zijn lezing een uitgebreid overzicht van de nieuwste kennis van CMTC. Hij spreekt over diagnose, behandeling, het screenen van bijkomende abnormaliteiten en het verbeteren van het eigenwaarde van patiënten. Daarnaast gaat hij in op de mogelijke genetische oorzaak van CMTC en het genetische onderzoek.

Wat is CMTC?

De T in CMTC staat voor telangiectatica (Eng. Telangiectasia/tasis) en de M voor Marmorata (gemarmerd).
Arteriovenous malformation

Tussen aderen en slagaders bevinden zich gebieden met kleine haarvaatjes (capillaire vaatjes). Hier vindt gasuitwisseling plaats en worden voedingsstoffen uitgewisseld met het omringende weefsel. In Telangiectasia is er een directe verbinding tussen een slagader en een ader. Als het 0,5 millimeter of minder in diameter is, heet het een Telangiectasia. Als het meer dan 0,5 millimeter is dan wordt het een arterioveneuze misvorming genoemd wordt. In principe is het hetzelfde, maar het gaat om de diameter.

Telangiectasia komt voor bij ca. 20% van de CMTC-patiënten. Dus het is maar een klein kenmerk van CMTC. CMTC-baby's hebben een rood gemarmerd patroon in de huid in reactie op emoties en kou / warmte, maar in tegenstelling tot normale baby's gaat dit niet weg. Je ziet echter niet de verwijdde aderen zoals in Klippel-Trenaunay en het Adams Oliver syndroom en enkele andere geassocieerde syndromen. Het gaat niet geheel weg met warmte.
De helft van de kinderen heeft letsels die gedeeltelijk vervagen wanneer ze een jaar of twee oud zijn. Dit is een schatting.

Diagnose

"Wanneer we kinderen onderzoeken, sluiten we eerst de volgende syndromen uit: Adams Oliver1 (AO) Syndroom, MCAP / MCM2, Sturge-Weber Syndroom3, Klippel Trenaunay4, Neonatale Lupus en een nieuwe dermatalogische bevinding waarin veel moedervlekken, archipelvlekken, en grote bruine vlekken aanwezig zijn. Als ze geen van deze afwijkingen hebben, is het waarschijnlijk CMTC," aldus Patel.

1. AO: afwijkingen/amputaties van de ledematen of hoofdhuidafwijkingen
2. MCAP: CMTC afwijkingen hoofd (macrocefalie=groot hoofd) en hersenen
3. Sturge Weber: een grote wijnvlek en vaak glaucoom aan het oog en aanvallen, capillaire misvorming en soms ook CMTC.
4. Klippel Trenaunay is overgroei van een ledemaat in plaats van ondergroei van een ledemaat zoals in CMTC.

Klassiek CMTC versus CMTC-Plus

Patel maakt onderscheidt tussen klassiek CMTC en CMTC-Plus. "Classic oftwel klassiek CMTC is wanneer iemand een aangedaan ledemaat heeft (met gemarmerde huid) die kleiner is dan de niet-aangedane ledemaat. Wanneer iemand het klassieke type CMTC heeft plus een aantal andere aandoeningen dan noemen we het CMTC-Plus. "

CMTC behandeling

Er is geen geneesmiddel voor CMTC, maar er zijn verschillende behandelingen om het leven van patiënten te verbeteren.
Er kunnen bijvoorbeeld huidzweren optreden. Vaak wanneer er een samenkomst (confluentie) van vaten is, kan er atrofie (verschrompeling van weefsel) in de huid eronder optreden. Op die plaatsen kunnen zich huidzweren voordoen. Behandeling met steriele zoutoplossingen kan helpen om deze zweren te genezen.
Verder is het belangrijk om abnormaliteiten op te sporen om er zo (vroeg) mogelijk iets aan te doen. Met bijvoorbeeld echografie van het hoofd, het hart (echocardiogram) en de buik (controle op nier-, leverafwijkingen) kan op verschillende abnormaliteiten worden gescreened. Ook controle op glaucoom of slechte bloedvaten in het oog (vermindering van zicht) is belangrijk om schade te voorkomen en er (nog) iets aan te kunnen doen.
Kinderen met een zeer dunne vetlaag onder hun huid in een groot deel van hun lichaam kunnen nogal eens diabetes hebben (huidvet is erg belangrijk voor het metaboliseren van suiker), hoge bloeddruk en cholesterol onregelmatigheden. Dit moet ook gecontroleerd worden.
Soms is een aangedaan ledemaat erg zwak omdat het minder spierweefsel heeft, of de gewrichten zijn niet goed, de ligamenten en de pezen zijn los. In dat geval kan fysiotherapie helpen om de spierkracht te verbeteren en die spieren en pezen te krijgen om de gewrichten op hun plek te houden.

Verschil in beenlengte

Als een kind een beenlengteverschil heeft van minder dan twee centimeter dan kunnen een verhoogde zool of inlegzool helpen. Dit om te voorkomen dat het bekken kantelt, wat weer ruggengraatproblemen of scoliose kan veroorzaken als het bekken te lang in deze kantelstand wordt gelaten.
Maar als het verschil meer dan twee centimeter is dan is een operatie noodzakelijk voor deze kinderen. Wanneer het kind in de puberteit komt of net daarvoor zal de orthopedische chirurg de groeischijf in het goede been van het kind opereren. Dit zal de groei van het goede been stoppen en zal het andere kortere been verder kunnen groeien tot de puberteit afloopt. Als het goed gebeurt, dan worden de benen helemaal gelijk.

Zelfvertrouwen

Zelfbeeld is een groot probleem voor kinderen met opvallende andere kenmerken in uiterlijk. Elk kind heeft een zelfbeeld, maar kinderen met een zichtbaar verschil hebben een extra uitdaging. Hoe moeten ze bijvoorbeeld omgaan met staren? Als je ze leert te lachen naar mensen die naar hen staren, zullen deze mensen vaak teruglachen. Je moet ze strategieën leren om zich groter te voelen. Je voelt je klein wanneer mensen naar je staren (machtsonbalans). Een van die strategieën is: lach of maak grappen (voor 5 euro mag je een foto van me maken).
Rare is everywhereDe ‘Rare Disease foundation’ heeft een boek uitgebracht getiteld: 'Zeldzaam is overal' (‘Rare is everywhere’, voorkant van het boek, plaatje links). Dit boek gaat over zeldzame dieren (verkrijgbaar bij Amazon Canada). Zeldzame dieren zijn overal in het dierenrijk, dus het is normaal. Het is datgene wat je uniek en speciaal maakt. Met dit boek hopen we kinderen te leren over zeldzaamheid. Om het idee te veranderen dat iets wat abnormaal is, eigenlijk normaal is.
Je moet kinderen ook leren wat ze kunnen zeggen als iemand vraagt: “Wat heb jij?”
Als ze heel jong zijn kunnen ze bijvoorbeeld antwoorden: ‘Let op, ik heb supermachten.’ Laat ze grappen maken.
Als ze ouder zijn kunnen ze het uitleggen: ‘Ik heb een huidziekte een huidconditie.’ Het is zeer belangrijk om te vermelden dat het niet besmettelijk is omdat dat is wat veel mensen denken als er iets met de huid is.


Genetica: mozaïcisme

CMTC wordt vrijwel nooit doorgegeven aan de volgende generatie. Het lijkt dus niet erfelijk te zijn. Patel legt uit dat mozaïcisme de oorzaak zou kunnen zijn van CMTC. Mozaïcisme is het mechanisme dat ervoor zorgt dat slechts een deel van het lichaam/weefsel verandert, zoals de gemarmerde huid in CMTC. Dit mechanisme kan optreden vlak na de bevruchting. Na de bevruchting tussen ei en sperma worden dochtercellen gevormd. Wanneer een verandering in het DNA zich voordoet in één van deze dochtercellen, wordt deze verandering doorgegeven aan het weefsel dat uiteindelijk uit deze cel wordt gevormd. Dus het is niet iets dat de vader of moeder heeft doorgegeven. Waar de verandering in DNA aanwezig is, groeit het weefsel niet goed en zijn er onregelmatigheden van het bloedvat.
Een andere theorie is dat het niet-mozaïek is. De verandering is aanwezig in elke cel, maar komt alleen in bepaalde cellen tot expressie omdat de effecten in andere cellen op een of andere manier onderdrukt zijn.
De derde theorie is dat het niet-mozaïek is, maar er is wel een eerste verandering in het DNA maar die veroorzaakt de ziekte niet. Door een tweede verandering op mozaïsche manier kan de ziekte ontstaan.
Hoe eerder de genetische verandering in de ontwikkeling van het kind (foetus) hoe ernstiger de ziekte is en soms is de verandering in het DNA zo vroeg dat het niet verenigbaar is met het leven.

Proteus Syndroom
Een voorbeeld van een mozaïekziekte is het Proteus syndroom. Het Proteus syndroom is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door overmatige groei van botten, huid en andere weefsels. Organen en weefsels die door de ziekte worden aangetast, groeien harder dan de rest van het lichaam. De overgroei is meestal asymmetrisch, wat betekent dat het de rechter- en linkerkant van het lichaam verschillend beïnvloedt.

AKT gen
Het AKT-gen speelt een belangrijke rol bij het veroorzaken van Proteus syndroom. AKT regelt de groei van cellen. In het Proteus syndroom heeft het AKT1-gen een mutatie waardoor cellen die het hebben, hun groei niet meer onder controle hebben. Een andere belangrijke boodschapper (enzym) is PI3-kinase. Dit enzym fungeert als belangrijke boodschapper tussen AKT en de celkern waaraan het bericht ‘groei’ of ‘geen-groei’, wordt doorgegeven. Veranderingen in het PI3 kinase (waardoor de boodschap niet of verkeerd wordt doorgegeven) is ook de oorzaak van veel ziekten.

Biopt
Voor de zoektocht naar genen die CMTC veroorzaken, is het nodig om een stukje weefsel (biopt) uit de aangedane ledemaat (huid of spier) te nemen, omdat daar de veranderingen in DNA hebben plaatsgevonden. Bloed is niet geschikt voor onderzoek, omdat het zich zo snel vernieuwt dat cellen met veranderingen overgroeid worden door de normale cellen. Dan zijn de veranderingen niet goed meer op te sporen.
Een biopt van een CMTC-patiënt is echter moeilijk te verkrijgen, omdat dit genomen moet worden uit weefsel dat minder goed geneest. Tot nu toe heeft Patel drie monsters verzameld, maar er zijn tenminste vijf nodig voor betrouwbare resultaten. Ideaal gezien zouden het tien monsters moeten zijn.
Om het eiwitcoderende deel van een genoom te sequencen (volgorde bepalen) kost het ongeveer CAD 600 (Canadese dollar) per monster. Om het hele genoom te doen kost het ongeveer CAD 3000 per monster.